Les projets & expériences scientifiques auxquels CSF 2.0 a participé
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 017/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Septembre 2020
Titre de la publication | Computational and Experimental Characterization of NF023, A Candidate Anticancer Compound Inhibiting cIAP2/TRAF2 Assembly
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 315 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
Titre de la publication | Computational and Experimental Characterization of NF023, A Candidate Anticancer Compound Inhibiting cIAP2/TRAF2 Assembly
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 315 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
- Thomas H.V. DUPONT (118ème sur 315 volontaires) / Badge Or
|
Synthèse de la publication scientifique | Les interactions protéine-protéine sont à la base de nombreux processus physiologiques importants et sont actuellement des cibles prometteuses pour la découverte de médicaments mais restant difficiles à étudier au demeurant. Dans ce contexte, les interactions médiées par les inhibiteurs des protéines d'apoptose (IAP) sont essentielles pour la survie des cellules cancéreuses ; l'interaction du domaine BIR1 (ou XIAP - protéine inhibitrice de l'apoptose liée au chromosome X) de cIAP2 avec le TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2 - protéine codée par le gène TRAF2 située sur le chromosome 9 et associée aux récepteurs de facteurs de nécrose tumorale par transduction de signal) s'est avérée conduire le recrutement des cIAPs vers le récepteur TNF (Tumor Necrosis Factors ou facteurs de nécrose tumorale), favorisant l'activation de la voie de survie de la NF-κB (Nuclear Factor-Kappa B - protéine de la super-famille des facteurs de transcription impliquée dans la réponse immunitaire et la réponse au stress cellulaire). Dans cette étude, en utilisant une approche combinée in silico-in vitro, nous avons identifié une molécule de type médicamenteux, NF023, capable de perturber l'interaction de cIAP2 avec TRAF2. Nous avons démontré in vitro sa capacité à interférer avec l'assemblage du complexe cIAP2-BIR1/TRAF2 et effectué une caractérisation approfondie du mode d'action du composé à travers 248 simulations de dynamique moléculaire non biaisées parallèles de 300 ns (totalisant près de 75 µs d'échantillonnage de tous les atomes) qui a identifié plusieurs modes de liaison au domaine BIR1 de cIAP2 via le clustering et l'amarrage d'ensemble. Le NF023 est donc un perturbateur d'interaction protéine-protéine prometteur représentant un point de départ pour développer des modulateurs de la survie cellulaire médiée par la NF-κB au sein d'un cancer. Cette étude représente une procédure modèle qui illustre l'utilisation de méthodes de dynamique moléculaire à grande échelle pour caractériser des interacteurs hétérogènes.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 016/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Septembre 2020
Titre de la publication | Small Molecule Modulation of Intrinsically Disordered Proteins Using Molecular Dynamics Simulations
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 6.232 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 007 volontaires
Titre de la publication | Small Molecule Modulation of Intrinsically Disordered Proteins Using Molecular Dynamics Simulations
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 6.232 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 007 volontaires
- Aleksey Belkov (99ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Georg Stoifl (167ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Markus Walser (441ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Dominique Garnier (552ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Didier Guillon (781ème sur 6.232 volontaires) / Badge Rubis
- Thomas H.V. DUPONT (1.330ème sur 6.232 volontaires) / Badge Rubis
- Jérôme Doussy (1.492ème sur 6.232 volontaires) / Badge Rubis
- Georg Stoifl (167ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Markus Walser (441ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Dominique Garnier (552ème sur 6.232 volontaires) / Badge Émeraude
- Didier Guillon (781ème sur 6.232 volontaires) / Badge Rubis
- Thomas H.V. DUPONT (1.330ème sur 6.232 volontaires) / Badge Rubis
- Jérôme Doussy (1.492ème sur 6.232 volontaires) / Badge Rubis
|
Synthèse de la publication scientifique | Le comportement dynamique extrême des protéines intrinsèquement désordonnées empêche le développement de composés analogues à des médicaments capables de les moduler. Il existe plusieurs exemples de petites molécules qui interagissent spécifiquement avec des peptides désordonnés. Cependant, leurs mécanismes d'action ne sont pas encore bien compris. Dans cette étude, nous utilisons des simulations de dynamique moléculaire étendues combinées à des algorithmes d'échantillonage adaptatif pour effectuer des observations de liaison de ligands libres dans le contexte de protéines intrinsèquement désordonnées. Nous avons testé cette approche dans le système composé du sous-domaine D2 de la protéine désordonnée p27 (protéine inhibitrice des kinases cycline-dépendantes bloquant l'activité de la kinase) et de la petite molécule SJ403. Les résultats montrent plusieurs états liés protéine-ligand caractérisés par l'établissement d'une interaction faiblement orientée médiée par un nombre limité de contacts entre le ligand et les résidus critiques de p27. Pour finir, les conformations protéiques à l'état lié sont également suceptibles d'être explorées par la protéine isolée soutenant donc un modèle où l'ajout de la petite molécule SJ403 restreint l'espace conformationnel disponible.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 015/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Août 2020
Titre de la publication | Characterization of partially ordered states in the intrinsically disordered N-terminal domain of p53 using millisecond molecular dynamics simulations
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.450 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
Titre de la publication | Characterization of partially ordered states in the intrinsically disordered N-terminal domain of p53 using millisecond molecular dynamics simulations
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.450 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
- Aleksey Belkov (323ème sur 1.450 volontaires) / Badge Rubis
|
Synthèse de la publication scientifique | L'exploration isolée de protéines intrinsèquement désordonnées est une étape cruciale pour comprendre leur comportement dynamique complexe. En particulier, l'émergence d'états partiellement ordonnés n'a pas été explorée en profondeur. La caractérisation de ces états partiellement ordonnés reste insaisissable en raison de leur nature transitoire. La dynamique moléculaire atténue cette limitation grâce à sa capacité à explorer des échelles de temps biologiquement pertinentes tout en conservant la résolution atomistique. Dans cette étude, des simulations de dynamique moléculaire non biaisées en millisecondes ont été effectuées dans la région N-Terminale du gène TP53 (Tumor Protein 53 - gène situé sur le chromosome 17 et inactivé dans près de 50% des cancers humains). En combinaison avec les modèles de pointe d'état de Markov, les simulations ont révélé l'existence de plusieurs états partiellement ordonnés représentant environ 40% de la population d'équilibre. Certains états les plus pertinents présentent des conformations hélicoïdales similaires à la structure liée de TP53 à l'oncogène Mdm2 (Murine double minute 2), ainsi que de nouveaux éléments de feuillets β plissés. Cela met en évidence la complexité potentielle sous-jacente à la surface énergétique des protéines intrinsèquement désordonnées.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 014/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Juillet 2020
Titre de la publication | GPCRmd uncovers the dynamics of the 3D-GPCRome
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.541 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 005 volontaires
Titre de la publication | GPCRmd uncovers the dynamics of the 3D-GPCRome
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.541 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 005 volontaires
- Georg Stoifl (74ème sur 1.541 volontaires) / Badge Émeraude
- Aleksey Belkov (224ème sur 1.541 volontaires) / Badge Rubis
- Markus Walser (684ème sur 1.541 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (914ème sur 1.541 volontaires) / Badge Argent
- Dominique Garnier (961ème sur 1.541 volontaires) / Badge Argent
- Aleksey Belkov (224ème sur 1.541 volontaires) / Badge Rubis
- Markus Walser (684ème sur 1.541 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (914ème sur 1.541 volontaires) / Badge Argent
- Dominique Garnier (961ème sur 1.541 volontaires) / Badge Argent
|
Synthèse de la publication scientifique | Les Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPGs ou GPCRs pour G Protein-Coupled Receptors) sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et sont les cibles les plus fréquentes des médicaments approuvés. L'explosion du nombre de structures moléculaires tridimensionnelles (3D) des RCPGs (3D-GPCRome) au cours de la dernière décennie a considérablement fait progresser la compréhension mécaniste et les possibilités de conception de médicaments pour cette famille de protéines. Les simulations de dynamique moléculaire (MD pour Molecular Dynamics ou Dynamique Moléculaire) sont devenues une technique largement établie pour explorer le paysage conformationnel des protéines au niveau atomique. Cependant, l'analyse et la visualisation des simulations de dynamique moléculaire nécessitent des ressources de stockage efficaces et des logiciels spécialisés. Cette étude présente GPCRmd (G protein-coupled receptors molecular dynamics), une plateforme en ligne qui intègre des capacités de visualisation internet ainsi qu'une boîte à outils d'analyse complète et conviviale qui permet aux scientifiques de différentes disciplines de visualiser, analyser et partager les données GPCRmd. GPCRmd est le fruit d'un effort mené par la communauté pour créer une base de données ouverte, interactive et standardisée de simulations de dynamique moléculaire pour les récepteurs couplés aux protéines G.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 013/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Juillet 2020
Titre de la publication | PlayMolecule CrypticScout: Predicting Protein Cryptic Sites Using Mixed-Solvent Molecular Simulations
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 672 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
Titre de la publication | PlayMolecule CrypticScout: Predicting Protein Cryptic Sites Using Mixed-Solvent Molecular Simulations
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 672 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
- Aleksey Belkov (254ème sur 672 volontaires) / Badge Or
|
Synthèse de la publication scientifique | Les poches cryptiques sont des cavités protéiques qui restent cachées dans les structures apo résolues (apolipoprotéines) et nécessitent généralement la présence d'un ligand co-cristallisé pour devenir visibles. Détecter de nouvelles poches cryptiques est crucial pour la découverte de médicaments fondés sur la structure afin d'identifier de nouvelles façons de moduler l'activité des protéines et d'élargir ainsi l'espace médicamentable. Cette étude présente une nouvelle méthode et une application internet associée exploitant des simulations de dynamique moléculaire à solvant mixte (MD pour Molecular Dynamics ou Dynamique Moléculaire) utilisant le benzène comme sonde hydrophobe pour détecter les poches cryptiques. Notre flux de travail fondé sur la dynamique moléculaire tout-atome a été systématiquement éprouvé sur 18 systèmes différents et 5 kinases supplémentaires et représente la plus grande étude de validation de ce type à ce jour. CrypticScout identifie les points chauds de liaison de la sonde benzène sur la surface d'une protéine en cartographiant l'occupation de la sonde, le temps de séjour et l'occupation du benzène réévalué à partir du temps de séjour. La méthode est présentée à la communauté scientifique dans une application internet disponible via www.playmolecule.org qui utilise une infrastructure de calcul distribué informatique pour réaliser les simulations.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
Projet OpenZika (ZIKA) |
Projet abouti 012/WCG/CSF 2.0
|
|
Lancement du projet ZIKA | Mai 2016
Achèvement du projet ZIKA | Décembre 2019 Temps d'exécution informatique ZIKA | 92.696 années Unités de travail accomplies ZIKA | 403 millions d'unités Temps d'exécution informatique CSF 2.0 | 150 années Unités de travail accomplies CSF 2.0 | 627.726 unités Nombre de volontaires CSF ayant participé au projet* | 010 volontaires - Damon Hill / 317 ans et 307 jours / Badge Diamant 100 - Christian Carquillat / 51 ans et 54 jours / Badge Diamant 50 - Aleksey Belkov / 25 ans et 168 jours / Badge Diamant 25 - Markus Walser / 12 ans et 94 jours / Badge Diamant 10 - David Rubinos / 4 ans et 292 jours / Badge Saphir - Georg Stoifl / 2 ans et 135 jours / Badge Saphir - Maxime Duvinage / 2 ans et 109 jours / Badge Saphir - Thomas H.V. DUPONT / 2 ans et 95 jours / Badge Saphir - Jérôme Doussy / 1 an et 220 jours / Badge Émeraude - Dominique Garnier / 249 jours / Badge Rubis 
|
Objectifs du projet ZIKA | Évaluer plus de 20 millions de composés chimiques (candidats médicaments) contre des protéines ciblées du virus Zika (virus à ARN du genre Flavivirus transmis à l'Homme par la piqûre d'un moustique infecté) qui lui permettent de survivre et de se propager à tout le corps humain (désactivation ou suppression des protéines cibles du virus par les composés chimiques pour empêcher leur prolifération). Ces évaluations informatiques seront effectuées au moyen du logiciel de criblage virtuel AutoDock VINA (maintes fois éprouvé sur d'autres projets scientifiques World Community Grid) et selon la méthode scientifique de modélisation moléculaire par homologie (modélisation de séquences protéiques du virus Zika, dont les structures tridimensionnelles ont déjà été prédites, à partir d'autres séquences protéiques homologues du virus de la dengue connues au détail atomique). L'identification des composés chimiques les plus pertinents pourra ensuite donner lieu à des tests effectués en laboratoire pour parvenir, in fine, à la mise au point d'un médicament antiviral censé combattre efficacement le virus Zika.
Institut de recherche en charge du projet | Universidade Federal de Goiás (Goiânia, Brésil). Scientifiques en charge du projet | Carolina Horta Andrade, Sean Ekins, Alexander L. Perryman, Rodolpho Braga, Melina Mottin, Roosevelt Alves da Silva, Wim Degrave, Ana Carolina Ramos Guimarães, João Herminio, Lucio Freitas-Junior, Jair L. Siqueira-Neto, Joel S. Freundlich. Bulletins & publications scientifiques d'évolution du projet ZIKA - 2016 | Help an International Research Team Fight the Zika Virus - 2016 | OpenZika Researchers Choosing and Testing Potential Antivirals - 2017 | OpenZika Researchers Continue Calculations and [...] - 2017 | Open Zika Researchers Continue Calculations [...] - 2018 | Farewell and Hello to OpenZika Team Members - 2018 | Open Zika Team Adds New Resources to Continue Massive [...] - 2019 | OpenZika Nears End of Work on World Community Grid - 2019 | OpenZika’s Work on World Community Grid is Complete - 2020 | Synthetic Compound May Be Useful for Developing Zika [...] |
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de l'achèvement du projet et individuellement identifiés comme contributeurs.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 011/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Novembre 2019
Titre de la publication | Machine Learning of Coarse-Grained Molecular Dynamics Force Fields
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.022 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 005 volontaires
Titre de la publication | Machine Learning of Coarse-Grained Molecular Dynamics Force Fields
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.022 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 005 volontaires
- Georg Stoifl (101ème sur 1.022 volontaires) / Badge Émeraude
- Jérôme Doussy (531ème sur 1.022 volontaires) / Badge Argent
- Markus Walser (727ème sur 1.022 volontaires) / Badge Argent
- Thomas H.V. DUPONT (831ème sur 1.022 volontaires) / Badge Bronze
- Aleksey Belkov (873ème sur 1.022 volontaires) / Badge Bronze
- Jérôme Doussy (531ème sur 1.022 volontaires) / Badge Argent
- Markus Walser (727ème sur 1.022 volontaires) / Badge Argent
- Thomas H.V. DUPONT (831ème sur 1.022 volontaires) / Badge Bronze
- Aleksey Belkov (873ème sur 1.022 volontaires) / Badge Bronze
|
Synthèse de la publication scientifique | Les simulations de dynamique moléculaire atomistique ou ab initio sont largement utilisées pour prédire la thermodynamique et la cinétique et les relier à la structure moléculaire. Une approche commune pour aller au-delà des échelles de temps et de longueur accessibles avec de telles simulations coûteuses sur le plan computationnel est la définition de modèles moléculaires par agraindissement. Les approches d'agraindissement existantes définissent un potentiel d'interaction efficace pour correspondre aux propriétés déterminées des modèles à haute résolution ou à celles des données expérimentales. Dans cette étude, nous reformulons l'agraindissement comme un problème d'apprentissage supervisé. Nous utilisons la théorie de l'apprentissage statistique pour décomposer l'erreur de l'agraindissement et la validation croisée pour sélectionner et comparer les performances des différents modèles. Nous introduisons CGNets (Clebsch-Gordan Nets), une approche d'apprentissage en profondeur (deep learning), qui intègre les fonctions d'énergie libre de l'agraindissement et qui peut être exercé par un schéma de jumelage des forces. CGNets conserve toutes les invariances physiquement pertinentes et permet d'intégrer des connaissances physiques antérieures pour éviter l'échantillonage de structures non physiques. Nous démontrons que CGnets peut capturer des surfaces d'énergie libre tout-atome en conditions de solvant explicite avec des modèles utilisant seulement quelques billes agraindies, sans aucun solvant, tandis que les méthodes classiques d'agraindissement ne parviennent pas à capturer les caractéristiques cruciales de l'énergie libre de surface. Ainsi, CGNets est capable de capturer des termes multicorps qui émergent de la réduction de la dimensionnalité.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 010/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Juillet 2019
Titre de la publication | Dopamine D3 receptor antagonist reveals a cryptic pocket in aminergic GPCRs
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.885 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
Titre de la publication | Dopamine D3 receptor antagonist reveals a cryptic pocket in aminergic GPCRs
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.885 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
- Georg Stoifl (180ème sur 1.885 volontaires) / Badge Émeraude
- Aleksey Belkov (323ème sur 1.885 volontaires) / Badge Rubis
- Dominique Garnier (666ème sur 1.885 volontaires) / Badge Or
- Thomas H.V. DUPONT (741ème sur 1.885 volontaires) / Badge Or
- Markus Walser (849ème sur 1.885 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (1.149ème sur 1.885 volontaires) / Badge Argent
- Aleksey Belkov (323ème sur 1.885 volontaires) / Badge Rubis
- Dominique Garnier (666ème sur 1.885 volontaires) / Badge Or
- Thomas H.V. DUPONT (741ème sur 1.885 volontaires) / Badge Or
- Markus Walser (849ème sur 1.885 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (1.149ème sur 1.885 volontaires) / Badge Argent
|
Synthèse de la publication scientifique | L'augmentation récente du nombre de structures cristallines des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG's) obtenues par diffractométrie de rayons X a permis d'améliorer la conception de médicaments fondée sur la structure (SBDD pour Structure Based Drug Design). Ces structures ont révélé que les RCPG's sont des macromolécules hautement dynamiques dont la fonction dépend de leur flexibilité intrinsèque. Malheureusement, l'utilisation de structures statiques pour comprendre la liaison des ligands peut être trompeuse, en particulier dans les systèmes ayant un degré intrinsèquement élevé de flexibilité conformationnelle. Dans cette étude, nous démontrons que l'amarrage moléculaire d'un ensemble de composés récepteurs de la dopamine D3 (protéine jouant un rôle dans les fonctions cognitives et émotionnelles) dans la structure cristalline du récepteur de la dopamine D3 liée à l'éticlopride (antagoniste spécifique D3R) a entraîné des poses qui n'étaient pas cohérentes avec les résultats obtenus à partir d'expériences de mutagénèse dirigée. Nous avons surmonté les limites de l'amarrage statique en utilisant des simulations de dynamique moléculaire à haut débit/grande échelle et des modèles d'état de Markov pour déterminer une pose alternative, cohérente avec les données mutationnelles. La nouvelle pose maintient les interactions critiques observées dans la structure cristalline D3R/éticlopride et suggère qu'une poche cryptique se forme en raison du déplacement d'un résidu très bien conservé. Notre étude souligne l'importance de la dynamique des RCPG's pour comprendre la liaison des ligands et offre de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 009/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Juillet 2019
Titre de la publication | Dynamic and Kinetic Elements of µ-Opioid Receptor Functional Selectivity
Catégorisation du projet | Troubles neuronaux
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.656 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 005 volontaires
Titre de la publication | Dynamic and Kinetic Elements of µ-Opioid Receptor Functional Selectivity
Catégorisation du projet | Troubles neuronaux
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.656 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 005 volontaires
- Georg Stoifl (117ème sur 1.656 volontaires) / Badge Émeraude
- Aleksey Belkov (348ème sur 1.656 volontaires) / Badge Rubis
- Dominique Garnier (598ème sur 1.656 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (949ème sur 1.656 volontaires) / Badge Argent
- Markus Walser (1.495ème sur 1.656 volontaires) / Badge Plastique
- Aleksey Belkov (348ème sur 1.656 volontaires) / Badge Rubis
- Dominique Garnier (598ème sur 1.656 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (949ème sur 1.656 volontaires) / Badge Argent
- Markus Walser (1.495ème sur 1.656 volontaires) / Badge Plastique
|
Synthèse de la publication scientifique | Alors que l'effet thérapeutique des analgésiques opioïdes est principalement attribué à l'activation du récepteur µ-opioïde (MOR) conduisant à la signalisation de la protéine G (transfert d'informations et transduction des signaux au niveau des cellules), leurs effets secondaires ont été essentiellement liés à la signalisation de la protéine cytosolique β-arrestine. Pour mettre en lumière les éléments dynamiques et cinétiques sous-jacents à la sélectivité fonctionnelle du récepteur µ-opioïde, nous avons effectué des simulations de dynamique moléculaire à haut débit (proche d'une demi-milliseconde) matérialisant la liaison du récepteur µ-opioïde à un opioïde classique (morphine) et à de l'olicéridine (TRV-130), un puissant agoniste biaisé par la protéine G. Les analyses statistiques des modèles d'état de Markov, obtenus à l'aide de ce grand ensemble de données de simulations combinées à la Théorie probabiliste de l'Information, ont permis, pour la première fois : a) d'identifier quatre régions métastables distinctes le long de la voie d'activation ; b) d'apporter la preuve cinétique d'un comportement dynamique différent du récepteur µ-opioïde lié à un opioïde classique ou à un agoniste biaisé par la protéine G ; c) d'identifier des états de conformation cinétiquement distincts à utiliser pour la conception de ligands fonctionnellement sélectifs permettant ensuite un potentiel développement de médicaments améliorés ; d) de caractériser de multiples voies d'activation et de désactivation du récepteur µ-opioïde ; e) de suggérer, à partir des temps de transition calculés, que les changements de conformation du récepteur µ-opioïde ne constituent pas une étape limitante de son activation.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
Projet Outsmart Ebola Together (OET) |
Projet abouti 008/WCG/CSF 2.0
|
|
Lancement du projet OET | Décembre 2014
Achèvement du projet OET | Décembre 2018 Temps d'exécution informatique OET | 79.161 années Unités de travail accomplies OET | 358 millions d'unités Temps d'exécution informatique CSF 2.0 | 112 années Unités de travail accomplies CSF 2.0 | 546.472 unités Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 010 volontaires - Christian Carquillat / 100 ans et 12 jours / Badge Diamant 100 - Aleksey Belkov / 11 ans et 201 jours / Badge Diamant 10 - Markus Walser / 6 ans et 221 jours / Badge Diamant 5 - Jérôme Doussy / 4 ans et 92 jours / Badge Saphir - David Rubinos / 3 ans et 105 jours / Badge Saphir - Georg Stoifl / 3 ans et 59 jours / Badge Saphir - Dominique Garnier / 1 an et 351 jours / Badge Émeraude - Thomas H.V. DUPONT / 1 an et 210 jours / Badge Émeraude - Jonatan Enes / 1 an et 100 jours / Badge Émeraude - Didier Guillon / 247 jours / Badge Rubis 
|
Objectifs du projet OET | Développer un traitement antiviral pour soigner les patients infectés par le virus Ebola. Ce traitement antiviral pourrait également être utilisé pour soigner les patients infectés par d'autres virus appartenant à la famille des filovirus, et notamment les virus Marburg, Soudan et Reston. Un criblage de millions de composés chimiques sera nécessaire afin de découvrir la meilleure affinité de liaison entre la structure atomique de la molécule du virus Ebola et celles des ligands (molécules qui se lient par complémentarité de structure à un site spécifique d'une protéine - aussi dénommés "candidats médicaments") qui lui seront soumis informatiquement. La première cible du criblage sera la protéine de surface du virus qui intervient dans sa propagation en infectant de nouvelles cellules humaines. La seconde cible, les protéines de forme changeante du virus qui remplissent différentes fonctions au cours de leur existence. Les candidats médicaments considérés comme les plus prometteurs durant le dépistage virtuel seront ensuite testés en laboratoire contre une véritable infection virale. Un succès de l'un d'entre eux pourrait conduire à son approbation et à sa mise à disposition des patients infectés par le virus.
Institut de recherche en charge du projet | The Scripps Research Institute (La Jolla, Californie, États-Unis d'Amérique). Scientifiques en charge du projet | Erica Ollmann Saphire, Hal Wasserman, Arthur J. Olson, Daniel N. Santiago, Stefano Forli. Bulletins & publications scientifiques du projet OET - 2015 | A milestone and a roadmap : progress in the fight against Ebola - 2015 | Finding new avenues to attack Ebola - 2016 | Summer Plans for Outsmart Ebola Together - 2017 | Outsmart Ebola Together Approaches Completion of Initial Phase - 2018 | Outsmart Ebola Together Ends Current Phase of Work to [...] |
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de l'achèvement du projet et individuellement identifiés comme contributeurs.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 007/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Mars 2018
Titre de la publication | Molecular-Simulation-Driven Fragment Screening for the Discovery of New CXCL12 Inhibitors
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.634 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
Titre de la publication | Molecular-Simulation-Driven Fragment Screening for the Discovery of New CXCL12 Inhibitors
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.634 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
- Georg Stoifl (119ème sur 4.634 volontaires) / Badge Émeraude
- Aleksey Belkov (263ème sur 4.634 volontaires) / Badge Émeraude
- Dominique Garnier (573ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Didier Guillon (775ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Markus Walser (822ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Thomas H.V. DUPONT (1.083ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Aleksey Belkov (263ème sur 4.634 volontaires) / Badge Émeraude
- Dominique Garnier (573ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Didier Guillon (775ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Markus Walser (822ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
- Thomas H.V. DUPONT (1.083ème sur 4.634 volontaires) / Badge Rubis
|
Synthèse de la publication scientifique | La découverte de nouveaux médicaments par la méthode des fragments (FBDD - Fragment-Based Drug Discovery) a été proposée comme une alternative aux techniques classiques de criblage à haut débit dans lesquelles des millions de composés sont criblés pour découvrir des médicaments potentiels. Par le biais de la méthode FBDD, la plus petite taille des molécules nous permet de réduire les bibliothèques de criblage à des centaines de composés seulement. Dans cette étude, nous utilisons la dynamique moléculaire (MD - Molecular Dynamics) couplée au modèle d'état de Markov (MSM - Markov State Model) pour cribler une bibliothèque de 129 composés pour un total de 5.85 ms contre la protéine CXCL12, une chimiokine impliquée dans l'inflammation et dans de nombreuses maladies telles que le cancer. Nous sommes en mesure d'identifier avec une affinité millimolaire jusqu'à 8 fragments (avec des rendements de ligands supérieurs à 0.3), présentant une structure chimique similaire, un noyau hydrophobe et un groupe chargé positivement, qui se lient à deux poches de la chimiokine, dénommées sY7 et H1S68, où ils partagent des propriétés pharmacophoriques avec des liants naturels résolus expérimentalement. Ce travail présente un test de dépistage à grande échelle utilisant une combinaison exclusive de milliers de simulations adaptatives de courte durée et ouvre la voie à l'introduction de techniques utilisant la dynamique moléculaire dans les principaux pipelines de la découverte de nouveaux médicaments.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 006/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Août 2017
Titre de la publication | High-throughput automated preparation and simulation of membrane proteins with HTMD
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.348 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 002 volontaires
Titre de la publication | High-throughput automated preparation and simulation of membrane proteins with HTMD
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 1.348 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 002 volontaires
- Georg Stoifl (553ème sur 1.348 volontaires) / Badge Or
- Aleksey Belkov (626ème sur 1.348 volontaires) / Badge Or
- Aleksey Belkov (626ème sur 1.348 volontaires) / Badge Or
Synthèse de la publication scientifique | La HTMD (High-Throughput Molecular Dynamics) est une plateforme scientifique programmable destinée à faciliter la recherche fondée sur la simulation informatique dans les systèmes moléculaires. Cette étude présente les fonctionnalités de la HTMD pour la préparation de simulations de dynamique moléculaire à partir des structures de la base de données PDB (Protein Data Bank), la construction du système à l'aide de champs de force éprouvés et l'application de protocoles standardisés pour l'exécution des simulations. Nous démontrons la flexibilité du cadre HTMD pour les simulations moléculaires à haut débit en appliquant un protocole de préparation, de construction et de simulation avec de multiples champs forcés sur l'ensemble des 700 protéines de cellules eucaryotes référencées à ce jour dans la base de données OPM (Orientations of Proteins in Membranes).
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 005/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Juin 2017
Titre de la publication | Complete protein-protein association kinetics in atomic detail revealed by molecular dynamics simulations and Markov modelling
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.730 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
Titre de la publication | Complete protein-protein association kinetics in atomic detail revealed by molecular dynamics simulations and Markov modelling
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.730 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
- Georg Stoifl (170ème sur 4.730 volontaires) / Badge Émeraude
- Aleksey Belkov (446ème sur 4.730 volontaires) / Badge Émeraude
- Didier Guillon (949ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Dominique Garnier (1.022ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Thomas H.V. DUPONT (1.118ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Markus Walser (1.151ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Aleksey Belkov (446ème sur 4.730 volontaires) / Badge Émeraude
- Didier Guillon (949ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Dominique Garnier (1.022ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Thomas H.V. DUPONT (1.118ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
- Markus Walser (1.151ème sur 4.730 volontaires) / Badge Rubis
Synthèse de la publication scientifique | L'association protéine-protéine est fondamentale pour de nombreux processus biologiques et moléculaires liés à la vie. Représenter les structures et la cinétique lors de l'association et de la dissociation desdites protéines au moyen d'un modèle microscopique constitue une méthode pertinente mais insuffisante en raison d'une durée de vie longue des états associés. Cet inconvénient temporel a empêché un échantillonnage efficace par le biais des simulations de dynamique moléculaire directe. Dans cette étude, nous représentons l'association et la dissociation protéine-protéine en résolution atomistique pour la ribonucléase bactérienne barnase (BACterial RNase) et son inhibiteur barstar en combinant des simulations de dynamique moléculaire directe adaptatives à haut débit et une modélisation de Markov à états cachés. La modélisation ainsi obtenue révèle des structures intermédiaires, énergétiques et cinétiques pour des délais allant des microsecondes aux heures. Ces résultats offrent un aperçu plus approfondi de la reconnaissance macromoléculaire et notre approche ouvre la voie à la compréhension et à la manipulation d'une large gamme de processus d'associations macromoléculaires.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 004/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Octobre 2016
Titre de la publication | Multibody cofactor and substrate molecular recognition in the myo-inositol monophosphatase enzyme
Catégorisation du projet | Troubles neuronaux
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.128 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
Titre de la publication | Multibody cofactor and substrate molecular recognition in the myo-inositol monophosphatase enzyme
Catégorisation du projet | Troubles neuronaux
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.128 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 006 volontaires
- Georg Stoifl (281ème sur 4.128 volontaires) / Badge Émeraude
- Aleksey Belkov (349ème sur 4.128 volontaires) / Badge Émeraude
- Markus Walser (1427ème sur 4.128 volontaires) / Badge Or
- Dominique Garnier (1.627ème sur 4.128 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (1.921ème sur 4.128 volontaires) / Badge Or
- Thomas H.V. DUPONT (2.155ème sur 4.128 volontaires) / Badge Argent
- Aleksey Belkov (349ème sur 4.128 volontaires) / Badge Émeraude
- Markus Walser (1427ème sur 4.128 volontaires) / Badge Or
- Dominique Garnier (1.627ème sur 4.128 volontaires) / Badge Or
- Didier Guillon (1.921ème sur 4.128 volontaires) / Badge Or
- Thomas H.V. DUPONT (2.155ème sur 4.128 volontaires) / Badge Argent
Synthèse de la publication scientifique | La reconnaissance moléculaire est rarement le problème du seul double corps protéine-ligand car il implique souvent l'interaction dynamique de molécules multiples qui contrôlent de concert le processus de liaison. Le myo-inositol monophosphatase (IMPase), une enzyme cible pour le traitement du trouble bipolaire, dépend de 3 ions Mg2+ agissant comme cofacteurs pour son activité catalytique (figures a et b ci-contre). Bien que la pose cristallographique du complexe pré-catalytique soit bien caractérisée, le processus de liaison par lequel le substrat, le cofacteur et la protéine coopèrent est essentiellement inconnu. Dans cette étude, nous avons caractérisé la liaison coopérative du cofacteur et du substrat au moyen de la dynamique moléculaire à grande échelle (figure ci-dessus). Notre étude a montré que les premier et deuxième ions Mg2+ identifient la poche liante avec une cinétique rapide tandis que le troisième ion présente une barrière énergétique beaucoup plus élevée. La liaison du substrat peut se produire en coopération avec le cofacteur ou seul avec un complexe cofacteur-IMPase binaire ou ternaire, bien que le dernier scénario se produise sur plusieurs ordres de grandeur très rapides. Notre description atomique du mécanisme à trois corps offre un exemple particulièrement stimulant de reconstruction de la voie métabolique et peut s'avérer particulièrement utile dans des contextes réalistes où l'eau, les ions, les cofacteurs ou d'autres entités coopèrent et modulent le processus de liaison.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 003/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Octobre 2016
Titre de la publication | The pathway of ligand entry from the membrane bilayer to a lipid G protein-coupled receptor
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.815 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 002 volontaires
Titre de la publication | The pathway of ligand entry from the membrane bilayer to a lipid G protein-coupled receptor
Catégorisation du projet | Cancer
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 4.815 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 002 volontaires
- Aleksey Belkov (855ème sur 4.815 volontaires) / Badge Rubis
- Georg Stoifl (1.056ème sur 4.815 volontaires) / Badge Rubis
- Georg Stoifl (1.056ème sur 4.815 volontaires) / Badge Rubis
|
|
Synthèse de la publication scientifique | Le mode opératoire de liaison de ligands lipidiques à une protéine cible à travers la bicouche membranaire est un processus de reconnaissance important mais peu exploré au niveau atomique. Dans cette étude, nous sommes parvenus à lier l'inhibiteur lipidique ML056 au récepteur sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1R - figure a ci-dessus) en utilisant des simulations de dynamique moléculaire non biaisées avec un échantillonnage agrégé de plus de 800 μs (figures b et c ci-dessus). La voie de liaison est un processus à étapes multiples consistant en la diffusion du ligand au sein de la bicouche membranaire pour entrer en contact avec un "vestibule membranaire" au sommet de la transmembrane 7 (TM 7), puis en se déplaçant de ce vestibule vers la cavité de liaison orthostérique via un canal formé par les TMs 1 et 7 et le domaine N-terminal du récepteur (figures ci-contre). Le déploiement de l'hélice alpha du domaine N-terminal augmente le volume du canal susdit lors de l'entrée du ligand, ce qui permet d'atteindre la pose cristallographique qui correspond également à la pose favorable prédite.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 002/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Décembre 2015
Titre de la publication | Insights from Fragment Hit Binding Assays by Molecular Simulations
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 3.611 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
Titre de la publication | Insights from Fragment Hit Binding Assays by Molecular Simulations
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 3.611 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
- Georg Stoifl (515ème sur 3.611 volontaires) / Badge Rubis
Synthèse de la publication scientifique | Les 42 fragments (composés de faible poids moléculaire capables d'interagir avec une protéine) représentés ci-dessus ont été soumis in silico aux deux cavités représentées ci-contre (S1 et S4) du site actif du facteur Xa (protéine impliquée dans la voie biologique de la coagulation sanguine et dont l'inhibition est utilisée dans le traitement de la thrombose veineuse). L'objectif des simulations moléculaires effectuées visait à modéliser les interactions et les liaisons (cinétique, affinité, thermodynamique) entre les 42 fragments et la protéine cible (facteur Xa) en utilisant une nouvelle méthode de prédiction des liaisons ligands-protéine fondée sur le modèle mathématique de Markov (processus prédictif stochastique). Les résultats de cette étude ont démontré la fiabilité de cette méthode en comparaison des résultats déjà obtenus (et notamment ceux obtenus avec la méthode FBDD - Fragment Based Drug Design). Il apparaît donc que cette méthode pourra être utilisée dans d'autres recherches scientifiques pour aider à la conception de nouveaux médicaments.
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.
|
Projet GPUGRID.net (GPUG) |
Projet abouti 001/GPUG/CSF 2.0
|
Date de diffusion de la publication auprès des volontaires du projet GPUG | Juillet 2014
Titre de la publication | Reranking Docking Poses Using Molecular Simulations and Approximate Free Energy Methods
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 3.183 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
Titre de la publication | Reranking Docking Poses Using Molecular Simulations and Approximate Free Energy Methods
Catégorisation du projet | Méthodes
Nombre de volontaires GPUG ayant participé au projet | 3.183 volontaires
Nombre de volontaires CSF 2.0 ayant participé au projet* | 001 volontaire
- Thomas H.V. DUPONT (2.114ème sur 3.183 volontaires) / Badge Argent
Synthèse de la publication scientifique | Dans le domaine de la mécanique de modélisation moléculaire informatique, deux méthodes de modélisation d'amarrage ligand-protéine ont été comparées de point en point : la méthode par complémentarité de surface (figure a) et la méthode linéaire d'énergie libre -LIE pour Linear Interaction Energy- (figure b) en effectuant 12.250 simulations dynamiques sur une série de 1.549 composés de trypsine (endoprotéase à sérine). La comparaison des modélisations d'amarrage a révélé que la méthode linéaire d'énergie libre, principal objet de l'étude, s'est avérée efficace mais sans se démarquer significativement de la méthode par complémentarité de surface (graphique).
|
|
*volontaires faisant officiellement partie de l'équipe CSF au moment de la distribution des badges de participation au projet.